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发表于 2018-4-25 21:27:08
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如果把研发抗癌新药的过程比作10公里长跑，“现在我只剩下了2公里。”中山大学药理学教授颜光美说。
溶瘤病毒M1，一种可以“杀死癌症”的病毒，三年半前在全球首次发现时引发轰动。昨日，颜光美的团队发布了研究的最新进展：新发现能预判溶瘤病毒M1疗效的多种生物标志物，在世界范围内率先建立了溶瘤病毒个体化精准治疗技术体系。
值得一提的是，目前团队已启动对溶瘤病毒M1的第三方安全性评价，这一抗癌药物有望在今年底、明年初走上临床，进行人体试验。
七成鼻咽癌患者或适用M1治疗
2014年，颜光美的实验团队在全球内首次发现，在自然界存在的病毒M1具有选择性杀伤多种肿瘤细胞的特性。这种在海南蚊虫身上发现的病毒，被团队证实，可以钻入癌细胞内，通过扩增裂解方式杀伤肿瘤细胞“以毒攻毒”。
随后，颜光美的团队，不仅在猴子这一非人灵长类动物身上证实了M1病毒的安全性，还发现和其他药物联用让M 1增效的机制。
昨日，颜光美介绍，近期最新发现两种溶瘤病毒M1的特异性生物标志物：未折叠蛋白反应通路功能蛋白(IRE1α)以及胆固醇代谢相关通路功能蛋白(RHOQ)。加上此前发现的锌指抗病毒蛋白(ZAP)，M1病毒共被发现三种生物标志物。
“这三种蛋白质犹如细胞对抗M1病毒的‘盾牌’。”颜光美解释，正常细胞利用这些蛋白质“盾牌”，阻挡了M1的入侵和繁殖。但肿瘤细胞中这些盾牌中的任何一块缺失，都能使得M1“趁虚而入”，在肿瘤细胞内复制繁殖，并最终杀伤肿瘤细胞。这意味着，如果肿瘤中这些蛋白质的表达处于低水平，M1病毒就能发挥杀伤肿瘤细胞的作用。
团队选取了1050个肿瘤临床标本，覆盖鼻咽癌、肝癌等10种肿瘤，检测发现，ZAP在肝癌、胃癌、肠癌等多种高发难治的恶性肿瘤中，广泛低表达。
其中，令人欣喜的是，“广东癌”鼻咽癌在ZAP这一生物标志物的符合度最高，高达70%，“这意味着，这7成的鼻咽癌患者身上，ZAP这一生物标志物低表达，由此说明，7成鼻咽癌患者很有可能适用于M1治疗。”颜光美说，这给鼻咽癌复发的终末期患者带来新的治疗手段。此外，肝癌、胃癌、肠癌在ZAP这一生物标志物的符合度也接近40%。
这些成果于2018年的1月和4月先后发表在国际权威学术期刊《病毒学杂志》和《自然通讯》上。
M1个体化精准治疗体系已建立
“很多治疗癌症的药物，基本的哲学原理是试错的原理，如果药物没有效，就会换一个药。但是，如果治疗几个月没有效，病程进展到难以控制的阶段，就丧失了治疗的窗口期。”
颜光美举例，细胞毒性化学治疗，几乎不可避免地会导致呕吐、脱发等严重毒副作用，却只对30%左右的患者有疗效。也就是说，剩下70%的肿瘤患者在治疗中花费巨额费用，但仅仅获得了严重的毒副作用。
“三种标志物中，其中只要一个或多个标志物符合，就预示着溶瘤病毒M1有机会感染并杀伤肿瘤细胞。这个发现意味着有更多患者，今后将适用溶瘤病毒M1。”
颜光美说，通过检测后，就能判断患者是否适用于M1病毒，“相当于量身订制治疗方案，这种溶瘤病毒M1个体化精准治疗体系，大大提高了溶瘤病毒M1的治疗精准度和适用范围，将为临床患者争取更多的治疗机会。”
释疑
1.何时可用于人体试验？ 最快今年底可上临床
颜光美说，目前团队已完成了溶瘤病毒M1的药物安全性和有效性研究，建立了领先的个体化精准治疗体系，筛选了一系列增效剂。此外，团队已经制备出可应用于临床使用的溶瘤病毒M1冻干粉针制剂。
值得一提的是，颜光美透露，目前该团队已于3月27日签约启动对溶瘤病毒M1的第三方安全性评价。该项目将为溶瘤病毒M1冻干粉针制剂申请中国和美国新药临床试验提供合规的第三方安全性评价报告，是新药临床试验申报前至关重要的一个环节。
第三方安全评价大概需要花6个月到7个月时间，之后还需要到国家药品监督管理局进行审批。“总共加起来可能要8-9个月的时间，预计今年底明年初可以走上临床，用于人体试验。”
2 .哪些癌种患者可能进行临床试验？
主要是肝癌、乳腺癌、肠癌
颜光美说，因为前期研究的工作，主要集中在肝癌、乳腺癌，还有肠癌等，“所以我们首先会在这些癌症，甚至胃癌上面挑选一些患者进行临床试验。”
今后，接受临床试验的恶性肿瘤患者，都可以先进行三个标志物的表达水平检测，只要一个或多个标志物符合，就可以使用这一治疗方案。“在此基础上，临床试验还可以根据缺失情况，选择联合应用小分子增效剂和/或PD-1/PD-L1抗体药物。”
如果标志物表达水平不符合，患者可以及时选择其他疗法，赢得最宝贵的治疗时机，避免金钱上的浪费。
中山大学教授颜光美接受本报采访，就M1“灭癌”病毒的发现答疑。
对话
“药物研发是走钢丝”
南都：溶瘤病毒M 1的研究从开始到现在，突破了多少难关？
颜光美：从技术层面上，我们已经越过了三个山峰。第一个是有效性、安全性，第二个是增效剂，第三个是精准治疗。我们在三年半的时间里做到了。所有的技术节点都完成了，突破了。现在我们又碰上国家新药审批实行默认制，审批环节大大增速。让我有一种“天时地利”的感觉。
南都：2014年你接受采访时说，新药研发过程如果有10公里的话，已经跑了1公里，去年发布研究进展时，你说跑了5公里。那现在是不是跑得更远了？
颜光美：发现了更多精准治疗的标志物，现在我的信心，比前两次和你们见面时，更强一些了。我觉得，我现在跑了8公里，还差两公里。
南都：很多患者通过报道找到南都，迫切希望能尽快接受M1治疗。
颜光美：经常有人跑到我办公室门口，也经常有人打电话联系我。上个星期有一个南京的老同志，他的儿子28岁，得了脑癌，没有任何治疗方法了，联系到我。我告诉他我现在在做哪一步，最快何时能上临床。他问我，能不能给他儿子留一个名额。癌症患者有强烈的求生欲望。所以我也觉得时间很紧迫，希望给更多人带去生的希望。
南都：很多抗癌药物存在耐药问题，M1病毒呢？
颜光美：这是一个致命的问题。因为至今为止，耐药是抗癌药普遍存在的难题。但是，我们这个药物在临床上用的时候，会是什么样的结果，我现在做一个肯定回答或否定回答都为时太早。一定要用临床数据说话，让病人说话。肿瘤是特别狡猾的，以前一种新的疗法出来的时候，往往觉得可以解决问题了，但是实际上又出现了很多新的问题。
南都：历经三年半，即将走向临床试验，你觉得现在离成功是不是不远了？
颜光美：我一直强调，药物研发完全是走钢丝，胜利到达彼岸之前，任何一个时间点上，这个钢丝都可能断裂，无论你前面走得多么漂亮。这三年半的时间，我们也走过很多弯路。把一个药从科学论文走到我们今天这个样子，这非常不容易。我们现在还有两公里，但哪怕最后只差一厘米了，都可能出现问题。我们研究人员对此有非常清醒的认识。但是如果我们胜利走到彼岸的话，那个时候我们一定要搞个发布会请大家来参加，见证这个时刻。
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发表于 2018-4-25 21:32:21
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